Schon die Römer mussten ein germanisches Volk vom höchsten Punkt der heutigen Stadt Worms vertreiben, um dort eine Siedlung errichten zu können. Doch auch die Römer überließen das Feld um 413 n.Chr. den Burgunden, die sich hier im Rahmen der Völkerwanderung niederließen, um schon 436 von den Hunnen aufgerieben zu werden. Die Reste der Burgunden zogen ins heutige Burgund in Frankreich. Der kurze Aufenthalt in der Pfalz reichte aber, um offensichtlich genügend Stoff für das Nibelungen-Lied zu ergeben, welches allerdings erst um 1200 niedergeschrieben wurde.
In Worms folgten die Franken den Burgundern und bauten an der selben Stelle, an der früher die Römer siedelten, eine bislang nur in mittelalterlichen Quellen, nicht aber durch Grabungsbefunde belegte Kirche. Die erste nachweisbare Kirche stammt 1005 und wurde durch den berühmten Bischof Burchard von Worms errichtet, vermutlich im Stil der Ottonik. Zumindest verfügte die Kirche über zwei Chöre, einen im Osten und einem im Westen und war eine Basilika mit flacher Holzdecke.
Doch die Basilika war nicht sehr stabil gebaut und stürzte teilweise ein. So musste die Kirche mehrfach ausgebessert werden, bis ab 
1130 ein romanischer Neubau die ottonische Kirche ersetzte, wobei die Baumeister sich an den Maßen der alten Kirche orientierten. Auch die heutige Kirche hat noch einen doppelten Chor. Sie wurde als Pfeilerbasilika errichtet und eingewölbt. Die Seitenschiffe tragen ein Kreuzgratgewölbe und das Mittelschiff ein Kreuzrippengewölbe. Beide Chöre werden jeweils von zwei Türmen mit kreisrunden Grundrissen flankiert. Die Kirche wurde nach dem gebundenen System konstruiert. Über der Vierung erhebt sich der größte Turm als Vierungsturm. Der Dom wurde 1130 beginnend im Osten errichtet. Der Westchor mit seinem Türmen wurde als letztes 1180 abgeschlossen, womit der Dom geweiht werden konnte. Während der Dom im Osten im Stil der Hochromanik begonnen wurde (die Türme und das Langhaus zeigen beispielsweise keine Zwerggalerie), zeigen die Chorpartie und die Türme im Osten deutliche Kennzeichen der Spätromanik (eben die besagte Zwerggalerie).
Der Wormser Dom steht in einer Reihe mit den anderen großen, romanischen Domen am Rhein, nämlich dem Mainzer Dom und dem Dom zu Speyer. Im Gegensatz zu jenen beiden, ist der Wormser Dom jedoch schmaler, aber dafür insgesamt höher angelegt, wobei die Kirche die jüngste in der Reihe ist.
Um 1280 begann man mit dem Bau der gotischen Nikolauskapelle im Süden des Doms, die einige Reliquien des Heiligen aufnahm. Im Süden wurde um 1290 das alte romanische Portal herausgerissen 
(Teile des Portals, so zum Beispiel zwei Löwen befinden sich heute in der Annakapelle) und durch ein Figurenportal im Stil der Gotik ersetzt. Dargestellt ist eine Marienkrönung im Tympanon, die vier Evangelisten und Szenen aus den Alten und dem Neuen Testament. Das Portal wird durch zwei weitere gotische Kapellen flankiert. Zwischen 1482 und 1503 wurde im gotischen Stil der Kreuzgang angefügt.
Im 30jährigen Krieg (1618-1648) und im Pfälzer Erbfolgekrieg (1688-1697) wurde der Wormser Dom stark in Mitleidenschaft gezogen. Da dabei auch beinahe die gesamte Innenausstattung verloren ging, wurde sie im Stil des Barock ersetzt. So stammt zum Beispiel eventuell der Hochaltar von Balthasar Neumanns. Auch das Chorgestühl stammt aus dieser Zeit. Es wurde 1755 bis 1759 im Stil des Rokoko geschnitzt.
Nach der französischen Revolution war Worms auch kurzzeitig besetzt. In der Zeit wurde der Dom als Pferdestahl benutzt. Im 19. Jahrhundert musste der Dom grundsaniert werden, wobei der Westchor sogar Stein für Stein ab- und wieder neu aufgebaut werden musste. Erst 1935 war diese Sanierung abgeschlossen. Während des Zweiten Weltkrieges beschädigten Bomben den Bau erheblich, ohne dass die Innenausstattung in Mitleidenschaft gezogen wurde. Nach 1945 wurde der Dom wieder aufgebaut. Der Dom ist heute eine katholische Pfarrkirche, die zum Bistum Mainz gehört. Dabei fand in Worms 1525 der bekannte Reichstag zu Worms statt, auf dem Martin Luther vor den Kaiser Karl V. mit den Worten „Hier stehe ich. Ich kann nicht anders“ bestanden haben soll.
